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Mirabegron è controindicato nei pazienti con - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Grave ipertensione non controllata definita come pressione sistolica 110 mm Hg nonostante. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Betmiga non è stato studiato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (GFR sulla base di uno studio di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) una riduzione della dose di 25 mg è raccomandato in questa popolazione. Betmiga non è raccomandato per l'uso in pazienti con grave insufficienza renale (GFR 15 a 29 ml / min / 1,73 m 2) che ricevono in concomitanza forti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Betmiga non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh classe C) e, quindi, , non è raccomandato per l'uso in questa popolazione di pazienti. Betmiga non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B) che ricevono in concomitanza forti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). mirabegron può aumentare la pressione sanguigna. la pressione arteriosa deve essere misurati al basale e periodicamente durante il trattamento con Betmiga, specialmente nei pazienti ipertesi. I dati sono limitati nei pazienti con fase 2 ipertensione (pressione sistolica 100 mm Hg). I pazienti con congenita o acquisita prolungamento del QT Betmiga, alle dosi terapeutiche, non ha dimostrato clinicamente rilevante prolungamento del QT negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, dal momento che i pazienti con una storia nota di prolungamento del QT o in pazienti che stanno assumendo farmaci noti per prolungare l'intervallo QT non sono stati inclusi in questi studi, gli effetti di mirabegron in questi pazienti è sconosciuta. Si deve usare cautela quando si somministra mirabegron in questi pazienti. I pazienti con vescica ostruzione e pazienti che assumono farmaci antimuscarinici per OAB ritenzione urinaria nei pazienti con ostruzione dello sbocco vescicale (BOO) e nei pazienti che assumono farmaci antimuscarinici per il trattamento di OAB sono stati riportati nell'esperienza post-marketing nei pazienti che assumono mirabegron. Uno studio clinico controllato di sicurezza nei pazienti con BOO non ha dimostrato una maggiore ritenzione urinaria nei pazienti trattati con Betmiga tuttavia, Betmiga deve essere somministrato con cautela nei pazienti con BOO clinicamente significativa. Betmiga dovrebbe anche essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono farmaci antimuscarinici per il trattamento della OAB. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione mirabegron viene trasportato e metabolizzato attraverso percorsi multipli. Mirabegron è un substrato per il citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilcolinesterasi, uridina diphospho-glicuronosiltransferasi (UGT), il trasportatore d'efflusso P-glicoproteina (P-gp) e l'organico OCT1 afflusso trasportatori cationi (OCT), OCT2, e Oct3 . Studi di mirabegron microsomi di fegato umano ed enzimi ricombinanti CYP umani hanno dimostrato che mirabegron è un moderato e tempo-dipendente inibitore del CYP2D6 e un debole inibitore di CYP3A. Mirabegron ha inibito il trasporto di droga P-gp-mediata ad alte concentrazioni. CYP2D6 polimorfismo genetico ha un impatto minimo sulla esposizione plasmatica media di mirabegron (vedere paragrafo 5.2). Interazione di mirabegron con un inibitore del CYP2D6 noto, non è previsto e non è stato studiato. Nessun aggiustamento della dose è necessario per mirabegron quando somministrato con inibitori del CYP2D6 o in pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6. L'effetto dei medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica di mirabegron e l'effetto dei mirabegron sulla farmacocinetica di altri medicinali è stato studiato in studi dosi singole e multiple. La maggior parte delle interazioni tra farmaci sono stati studiati utilizzando una dose di 100 mg mirabegron dato come sistema di assorbimento controllato per via orale (compresse) ocas. Studi di interazione di mirabegron con metoprololo e con metformina utilizzato mirabegron a rilascio immediato (IR) 160 mg. Clinicamente rilevanti interazioni farmacologiche tra mirabegron e medicinali che inibiscono, inducono o sono un substrato per uno degli isoenzimi CYP o trasportatori non sono attesi ad eccezione per l'effetto inibitorio del mirabegron sul metabolismo dei substrati del CYP2D6. Effetto di inibitori enzimatici mirabegron esposizione (AUC) è aumentata di 1,8 volte in presenza di forte inibitore di CYP3A / P-gp ketoconazolo in volontari sani. No dose di regolazione è necessaria quando Betmiga è combinato con inibitori del CYP3A e / o P-gp. Tuttavia, nei pazienti con lieve o moderata insufficienza renale (GFR 30-89 ml / min / 1,73 m 2) o insufficienza epatica lieve (Child-Pugh classe A) in concomitanza riceve forti inibitori del CYP3A, come itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir e claritromicina, la dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2). Betmiga non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR 15 a 29 ml / min / 1,73 m 2) o pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh Classe B) in concomitanza ricevere forti inibitori del CYP3A (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Effetto di induttori degli enzimi sostanze che sono induttori di CYP3A o P-gp riduzione delle concentrazioni plasmatiche di mirabegron. Nessun aggiustamento della dose è necessario per mirabegron quando somministrato con dosi terapeutiche di rifampicina o altri induttori del CYP3A o P-gp. Effetto del mirabegron su substrati del CYP2D6 Nei volontari sani, la potenza inibitoria di mirabegron verso CYP2D6 è moderata e l'attività CYP2D6 recupera entro 15 giorni dopo la sospensione di mirabegron. Multiple dosaggio una volta al giorno di mirabegron IR ha determinato un aumento di 90 C max e un aumento del 229 dell'AUC di una singola dose di metoprololo. Multiple dosaggio una volta al giorno di mirabegron ha comportato un aumento del 79 in C max e un aumento del 241 dell'AUC di una singola dose di desipramina. Si consiglia cautela se mirabegron è co-somministrato con medicinali con un ristretto indice terapeutico e significativamente metabolizzati dal CYP2D6, come ad esempio tioridazina, tipo 1C antiaritmici (ad esempio flecainide, propafenone) e antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, desipramina). Attenzione è anche consigliato se mirabegron è co-somministrato con substrati del CYP2D6 che vengono dosati individualmente. Effetto della mirabegron su trasportatori mirabegron è un debole inibitore della P-gp. Mirabegron ha aumentato C max e l'AUC del 29 e 27, rispettivamente, del P-gp substrato digossina in volontari sani. Per i pazienti che stanno iniziando una combinazione di Betmiga e digossina, la dose più bassa della digossina deve essere prescritto inizialmente. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere monitorati e utilizzati per la titolazione della dose di digossina per ottenere l'effetto clinico desiderato. Il potenziale di inibizione della P-gp da mirabegron dovrebbe essere considerato quando Betmiga è combinato con sensibile P-gp substrati ad esempio dabigatran. Interazioni clinicamente rilevanti sono state osservate quando mirabegron è stato co-somministrato con dosi terapeutiche di solifenacina, tamsulosina, warfarin, metformina o un medicinale contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e levonorgestrel. Dose-regolazione non è raccomandato. Incrementi di esposizione mirabegron a causa di interazioni tra farmaci possono essere associati ad un aumento di frequenza del polso. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Non ci sono quantità limitata di dati dall'uso di Betmiga nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Betmiga non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi. Mirabegron è escreto nel latte dei roditori e, pertanto, si prevede di essere presente nel latte umano (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati condotti studi per valutare l'impatto di mirabegron sulla produzione di latte negli esseri umani, la sua presenza nel latte materno, o dei suoi effetti sul bambino allattato al seno. Betmiga non deve essere somministrato durante l'allattamento. Non ci sono stati effetti correlati al trattamento di mirabegron sulla fertilità negli animali (vedere paragrafo 5.3). Non è stata stabilita l'effetto di mirabegron sulla fertilità umana. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Betmiga ha un'influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di Betmiga è stata valutata in 8433 pazienti con OAB, di cui 5648 hanno ricevuto almeno una dose di mirabegron nel programma clinico di fase 2/3, e 622 pazienti hanno ricevuto Betmiga per almeno 1 anno ( 365 giorni). Nei tre di 12 settimane di fase 3, studi in doppio cieco controllati con placebo, 88 pazienti hanno completato il trattamento con Betmiga, e 4 dei pazienti ha interrotto a causa di eventi avversi. La maggior parte delle reazioni avverse sono state da lieve a moderata. Le reazioni avverse più comuni riportate per i pazienti trattati con 50 mg Betmiga durante i tre di 12 settimane di fase 3, studi in doppio cieco controllati verso placebo sono la tachicardia e infezioni del tratto urinario. La frequenza della tachicardia era 1,2 nei pazienti trattati con Betmiga 50 mg. Tachicardia ha portato alla sospensione di 0,1 pazienti trattati con Betmiga 50 mg. La frequenza delle infezioni del tratto urinario è stata del 2,9 nei pazienti trattati con Betmiga 50 mg. Infezioni del tratto urinario ha portato alla sospensione in nessuno dei pazienti trattati con Betmiga 50 mg. Reazioni avverse gravi inclusi fibrillazione atriale (0,2). Le reazioni avverse osservate durante lo studio di 1 anno (a lungo termine) con controllo attivo (muscarinici antagonista) sono stati simili per tipologia e la gravità a quelli osservati nei tre di 12 settimane di fase 3 in doppio cieco, controllati con placebo studi. Tabella delle reazioni avverse Nella tabella seguente riflette le reazioni avverse osservate con mirabegron nei tre di 12 settimane di fase 3, studi in doppio cieco controllati verso placebo. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (1 / 10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Classificazione sistemica organica osservato durante la post-marketing segnalazione di sospette reazioni avverse segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme a: mhra. gov. uk/yellowcard. Mirabegron è stato somministrato a volontari sani a dosi singole fino a 400 mg. A questa dose, eventi avversi riportati inclusi palpitazioni (1 su 6 soggetti) e aumento della frequenza cardiaca superiore a 100 battiti al minuto (bpm) (3 su 6 soggetti). Dosi multiple di mirabegron fino a 300 mg al giorno per 10 giorni hanno mostrato aumenti della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa sistolica quando somministrata a volontari sani. Il trattamento per il sovradosaggio deve essere sintomatico e di supporto. In caso di sovradosaggio, la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna, e il monitoraggio ECG è raccomandato. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Urologici, urinario codice antispastici ATC: G04BD12. Meccanismo d'azione mirabegron è un potente e selettivo beta 3-adrenergici agonisti. Mirabegron ha mostrato il rilassamento muscolatura liscia della vescica nel ratto e nel tessuto isolato umani, maggiore adenosina monofosfato ciclico (cAMP) concentrazioni nel tessuto della vescica di ratto e ha mostrato un effetto rilassante della vescica nei modelli di funzione della vescica urinaria di ratto. Mirabegron aumentato volume medio vuotato per minzione e diminuito la frequenza delle contrazioni non minzione, senza influenzare la pressione invalidare, o urina residua in modelli di ratto di iperattività della vescica. In un modello di scimmia, mirabegron mostrava diminuita invalidare frequenza. Questi risultati indicano che mirabegron migliora la funzione di memorizzazione delle urine, stimolando beta 3-adrenergici nella vescica. Durante la fase di riempimento di urina, quando l'urina si accumula nella vescica, la stimolazione del nervo simpatico predomina. Noradrenalina viene rilasciato dalle terminazioni nervose, portando prevalentemente all'attivazione adrenergico beta nella muscolatura della vescica, della vescica e quindi il rilassamento della muscolatura liscia. Durante la fase di svuotamento urine, la vescica è prevalentemente sotto parasimpatico controllo del sistema nervoso. L'acetilcolina, liberato dalle terminazioni nervose pelviche, stimola M2 e M3 recettori colinergici, che inducono la contrazione della vescica. L'attivazione della via M2 inibisce anche i beta-adrenergici 3 aumenti indotti in cAMP. Pertanto beta stimolazione 3-adrenergici non deve interferire con il processo di svuotamento. Ciò è stato confermato nei ratti con parziale ostruzione uretrale, dove mirabegron ha diminuito la frequenza delle contrazioni non invalidare senza influire sul volume annullata per minzione, pressione minzione, o il volume urinario residuo. Betmiga a dosi di 50 mg e 100 mg una volta al giorno per 12 settimane negli uomini con sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) e ostruzione della vescica (BOO) non ha mostrato alcun effetto sui parametri Cistometria ed era sicuro e ben tollerato. Gli effetti di mirabegron sulla portata massima e la pressione del detrusore alla portata massima sono stati valutati in questo studio urodinamico composto da 200 pazienti maschi con LUTS e fischiano. La somministrazione di mirabegron a dosi di 50 mg e 100 mg una volta al giorno per 12 settimane non ha influenzato negativamente la pressione massima portata o detrusore alla portata massima. In questo studio in pazienti maschi con LUTS / BOO, la media aggiustata (SE) il cambiamento dal basale alla fine del trattamento in post volume residuo vuoto (ml) è stato 0.55 (10,702), 17.89 (10,190), 30.77 (10,598) per il placebo , mirabegron 50 mg e 100 gruppi di trattamento mirabegron mg. Effetto su QT Betmiga a dosi di 50 mg o 100 mg non ha avuto alcun effetto sull'intervallo QT corretto individualmente per la frequenza cardiaca (intervallo QTc) quando valutata sia dal sesso o dal gruppo nel suo complesso. A (TQT) studio approfondito del QT (n 164 sano 153 volontari sani di sesso femminile, con un'età media di 33 anni maschile e n) ha valutato l'effetto della somministrazione orale di ripetizione di mirabegron alla dose indicata (50 mg una volta al giorno) e due sovra-terapeutica dosi (100 e 200 mg una volta al giorno) sulla dell'intervallo QTc. Le dosi sovra-terapeutica rappresentano circa il 2.6- e 6,5 volte l'esposizione della dose terapeutica, rispettivamente. Una singola dose di 400 mg di moxifloxacina è stato utilizzato come controllo positivo. Ogni livello dose di mirabegron e moxifloxacina è stata valutata in diversi bracci di terapia ciascuno comprendente placebo-controllo (in parallelo disegno cross-over). Per entrambi i maschi e femmine somministrati mirabegron a 50 mg e 100 mg, il limite superiore dell'intervallo di confidenza unilaterale 95 non hanno superato i 10 msec in qualsiasi punto temporale per il più grande tempo-abbinato differenza media rispetto al placebo nell'intervallo QTc. Nelle femmine somministrati mirabegron alla dose di 50 mg, la differenza media rispetto al placebo su intervallo QTc a 5 ore dopo la somministrazione era 3,67 msec (limite superiore del unilaterale 95 CI 5.72 msec). Nei maschi, la differenza era di 2,89 msec (limite superiore del unilaterale 95 CI 4.90 msec). Alla dose mirabegron di 200 mg, l'intervallo QTc non superava 10 msec in qualsiasi punto temporale nei maschi, mentre nelle femmine il limite superiore del unilaterale intervallo di 95 di confidenza ha oltrepassato 10 msec tra 0.56 ore, con una differenza massima da placebo a 5 ore in cui l'effetto media è stata di 10,42 msec (limite superiore del unilaterale 95 CI 13.44 msec). Risultati per QTcF e QTcIf erano coerenti con QTc. In questo studio TQT, mirabegron aumento della frequenza cardiaca su ECG in modo dose-dipendente tra i 50 mg a range di dosaggio di 200 mg in esame. La differenza massima media rispetto al placebo della frequenza cardiaca variava da 6,7 bpm con mirabegron 50 mg fino a 17,3 bpm con mirabegron 200 mg in soggetti sani. Effetti sulla frequenza cardiaca e la pressione sanguigna nei pazienti con OAB Nei pazienti OAB (età media di 59 anni) attraverso tre fasi di 12 settimane 3, studi in doppio cieco controllati verso placebo hanno ricevuto Betmiga 50 mg una volta al giorno, con un incremento di differenza media rispetto al placebo di circa 1 bpm per la frequenza del polso e di circa 1 mm Hg o meno della pressione sistolica / diastolica è stata osservata la pressione sanguigna (SBP / DBP). Le variazioni di frequenza cardiaca e la pressione sanguigna sono reversibili dopo interruzione del trattamento. Effetto sulla pressione intraoculare (IOP) mirabegron 100 mg una volta al giorno non è aumentata pressione intraoculare in soggetti sani dopo 56 giorni di trattamento. In uno studio di fase 1 valutare l'effetto di Betmiga su IOP utilizzando Goldmann tonometria ad applanazione in 310 soggetti sani, una dose di mirabegron 100 mg è risultato non inferiore al placebo per l'endpoint primario della differenza di trattamento in variazione media dal basale al giorno 56 oggetto media IOP il limite superiore dei due lati 95 CI della differenza di trattamento tra mirabegron 100 mg e placebo era pari a 0,3 mm Hg. L'efficacia clinica e l'efficacia della sicurezza di Betmiga sono state valutate in tre fasi 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, gli studi di 12 settimane per il trattamento della vescica iperattiva con sintomi di urgenza e frequenza con o senza incontinenza. Femminili (72) e maschile (28) pazienti con un'età media di 59 anni (range 18 ve pazienti, nonché circa 52 pazienti precedentemente trattati con farmaci antimuscarinici. In uno studio, 495 pazienti hanno ricevuto un controllo attivo (tolterodina prolungato formulazione a rilascio) . Gli endpoint di efficacia co-primari erano (1) il cambiamento dal basale alla fine del trattamento in numero medio di episodi di incontinenza nelle 24 ore e (2) il cambiamento dal basale alla fine del trattamento in numero medio di minzioni nelle 24 ore sulla base di un 3 . GIORNO minzione diario mirabegron ha dimostrato statisticamente significativi miglioramenti maggiori rispetto al placebo per entrambi gli endpoint co-primari, così come endpoint secondari (vedi tabelle 1 e 2) Tabella 1:. endpoint secondari di efficacia co-primari e selezionati alla fine del trattamento per i pool studi minimi quadrati media aggiustata per la linea di base, sesso e area geografica. miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo a livello 0.05 senza regolazione molteplicità. Miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo al livello 0,05 con regolazione molteplicità. Non statisticamente significativo rispetto al placebo al livello 0,05 con regolazione molteplicità. FAS: analisi L'insieme completo, tutti i pazienti randomizzati che hanno preso almeno 1 dose di farmaco in studio doppio cieco e che avevano una misura della minzione nel diario di base e di almeno 1 post-basale visita diario con una misura minzione. FAS-I: sottoinsieme di FAS, che ha avuto anche di almeno 1 episodio di incontinenza nel diario di base. Betmiga 50 mg una volta al giorno è stato efficace al primo punto tempo misurato di 4 settimane, e efficacia si è mantenuta per tutto il periodo di trattamento di 12 settimane. Uno studio randomizzato controllato attivo, a lungo termine hanno dimostrato che l'efficacia è stata mantenuta per un periodo di trattamento di 1 anno. miglioramento soggettivo in salute legati alla qualità delle misurazioni vita nei tre fasi di 12 settimane 3 doppie, studi cieco controllati con placebo, il trattamento dei sintomi di OAB con mirabegron una volta al giorno ha determinato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo sul seguente qualità correlata alla salute delle misure di vita: soddisfazione per il trattamento dei sintomi e fastidio. L'efficacia in pazienti con o senza preventiva efficacia della terapia antimuscarinica OAB è stata dimostrata in pazienti con e senza una precedente terapia antimuscarinica OAB. Inoltre mirabegron ha dimostrato efficacia in pazienti che precedentemente interrotto la terapia OAB antimuscarinica a causa dell'effetto insufficiente (vedi tabella 3). Tabella 3: endpoint di efficacia co-primari per i pazienti con precedenti OAB terapia antimuscarinica studi combinati consisteva in 046 (Europa / Australia), 047 (Nord America NA) e 074 (Europa / NA). Medie dei minimi quadrati aggiustate per basale, sesso, studio, sottogruppo e dei sottogruppi per l'interazione trattamento per Pooled Studi e minimi quadrati media aggiustata per la linea di base, sesso, regione geografica, sottogruppo e dei sottogruppi per l'interazione trattamento per Studio 046. FAS: set completo di analisi , tutti i pazienti randomizzati che hanno preso almeno 1 dose di farmaco in studio doppio cieco e che ha avuto una misurazione della minzione nel diario di base e di almeno 1 post-basale visita diario con una misura minzione. FAS-I: sottoinsieme di FAS, che ha avuto anche di almeno 1 episodio di incontinenza nel diario di base. L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Betmiga in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica in (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione orale di mirabegron in volontari sani mirabegron è assorbito per raggiungere concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) tra 3 e 4 ore. La biodisponibilità assoluta aumentato da 29 alla dose di 25 mg a 35 alla dose di 50 mg. Medi C max e AUC è aumentata di oltre proporzionale alla dose range di dosaggio. Nella popolazione complessiva di maschi e femmine, un aumento di 2 volte della dose da 50 mg a 100 mg mirabegron ha aumentato C max e tau AUC di circa 2,9- e 2,6 volte, rispettivamente, mentre un incremento di 4 volte la dose da 50 mg a 200 mg mirabegron ha aumentato C max e tau AUC di circa il 8.4- e 6.5-fold. Le concentrazioni allo steady state sono raggiunte entro 7 giorni di somministrazione una volta al giorno con mirabegron. Dopo la somministrazione una volta al giorno, l'esposizione plasmatica di mirabegron allo stato stazionario è di circa il doppio di quello visto dopo una singola dose. Effetto del cibo sull'assorbimento co-somministrazione di una compressa da 50 mg con un pasto ad alto contenuto di grassi ridotto mirabegron C max e l'AUC rispettivamente 45 e 17,. Un pasto a basso contenuto di grassi è diminuita mirabegron Cmax e dell'AUC del 75 e 51, rispettivamente. Nella fase 3 studi, mirabegron è stato somministrato con o senza cibo e ha dimostrato la sicurezza e l'efficacia. Pertanto, mirabegron può essere assunto con o senza cibo alla dose raccomandata. Mirabegron è ampiamente distribuita. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (ss V) è di circa 1670 L. mirabegron è legato (circa 71) alle proteine plasmatiche umane, e mostra affinità moderata per l'albumina e alfa-1 glicoproteina acida. Mirabegron distribuisce agli eritrociti. In concentrazioni eritrocitari vitro di 14 C-mirabegron erano circa 2 volte superiori rispetto al plasma. Mirabegron viene metabolizzato attraverso diverse vie che coinvolgono dealchilazione, ossidazione, glucuronidazione (diretta), e ammide idrolisi. Mirabegron è il principale componente circolante a seguito di una singola dose di 14 C-mirabegron. Due principali metaboliti sono stati osservati nel plasma umano sono entrambi di fase 2 glucuronidi che rappresentano 16 e 11 dell'esposizione stessa. Questi metaboliti non sono farmacologicamente attivo. Sulla base di studi in vitro, mirabegron è improbabile che inibire il metabolismo dei prodotti somministrati medicinali metabolizzati dai seguenti enzimi del citocromo P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2E1 perché mirabegron non ha inibito l'attività di questi enzimi a clinicamente concentrazioni rilevanti. Mirabegron non ha indotto CYP1A2 o CYP3A. Mirabegron è previsto per non causare clinicamente rilevante inibizione del trasporto di droga OCT-mediata. Sebbene gli studi in vitro suggeriscono un ruolo per il CYP2D6 e CYP3A4 nel metabolismo ossidativo di mirabegron, nei risultati vivo indicano che tali isoenzimi svolgono un ruolo limitato nella eliminazione complessiva. In vitro ed ex vivo studi hanno dimostrato il coinvolgimento da butirrilcolinesterasi, UGT e possibilmente alcol deidrogenasi (ADH) nel metabolismo di mirabegron, oltre a CYP3A4 e CYP2D6. In soggetti sani che sono genotipicamente metabolizzatori lenti di substrati del CYP2D6 (usato come un surrogato per l'inibizione CYP2D6), significare C max e l'AUC inf di una singola dose di 160 mg di una formulazione mirabegron IR erano 14 e 19 in più rispetto al metabolizzatori, indicando che CYP2D6 polimorfismo genetico ha un impatto minimo sulla esposizione plasmatica media di mirabegron. Interazione di mirabegron con un inibitore del CYP2D6 noto, non è previsto e non è stato studiato. Nessun aggiustamento della dose è necessario per mirabegron quando somministrato con inibitori del CYP2D6 o in pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6. Totale clearance corporea (CL tot) dal plasma è di circa 57 l / h. L'eliminazione emivita (t 1/2) è di circa 50 ore. La clearance renale (CL R) è di circa 13 l / h, che corrisponde a quasi il 25 di Cl tot. L'eliminazione renale di mirabegron è in primo luogo attraverso la secrezione tubulare attiva con filtrazione glomerulare. L'escrezione urinaria di mirabegron invariato è dose-dipendente e varia da circa 6,0 dopo una dose giornaliera di 25 mg a 12,2 dopo una dose giornaliera di 100 mg. A seguito della somministrazione di 160 mg di 14 C-mirabegron a volontari sani, circa il 55 del radiomarcato è stato recuperato nelle urine e 34 nelle feci. mirabegron Invariato rappresentato il 45 della radioattività urinaria, indicando la presenza di metaboliti. mirabegron Invariato rappresentava la maggioranza della radioattività fecale. La C max e l'AUC di mirabegron e dei suoi metaboliti dopo dosi multiple per via orale in volontari anziani (45 anni). La C max e AUC sono circa 40 a 50 più alto nelle femmine rispetto ai maschi. Le differenze di genere in C max e AUC sono attribuiti a differenze di peso corporeo e la biodisponibilità. La farmacocinetica di mirabegron non sono influenzate da razza. In seguito alla somministrazione di una singola dose di 100 mg Betmiga in volontari con insufficienza renale lieve (eGFR-MDRD 60-89 ml / min / 1,73 m 2), significa mirabegron C max e l'AUC sono stati aumentati di 6 e 31 relativi ai volontari con funzione renale normale. Nei volontari con insufficienza renale moderata (eGFR-MDRD 30 e 59 ml / min / 1,73 m 2), C max e AUC aumentano rispettivamente 23 e 66,. Nei volontari con grave insufficienza renale (eGFR-MDRD da 15 a 29 ml / min / 1,73 m 2), significare C max e valori di AUC erano 92 e 118 superiori. Mirabegron non è stato studiato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (GFR 15 mL / min / 1.73 m 2 o pazienti che necessitano di emodialisi). In seguito alla somministrazione di una singola dose di 100 mg Betmiga in volontari con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh classe A), significa mirabegron C max e l'AUC sono stati aumentati di 9 e 19 relativi ai volontari con funzione epatica normale. Nei volontari con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh Classe B), significare C max e valori di AUC sono stati 175 e 65 superiori. Mirabegron non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh classe C). studi 5.3 Dati preclinici di sicurezza pre-clinici hanno identificato organi bersaglio di tossicità che siano coerenti con le osservazioni cliniche. aumenti transitori degli enzimi epatici e dei cambiamenti epatociti (necrosi e la diminuzione particelle glicogeno) sono stati osservati nei ratti. Un aumento della frequenza cardiaca è stata osservata nei ratti, conigli, cani e scimmie. Genotossicità e cancerogenicità studi hanno mostrato alcun potenziale genotossico o cancerogeno in vivo. Nessun effetto sulla fertilità sono stati osservati a dosi sub-letali (dose equivalente umano era 19 volte superiore alla dose massima raccomandata umana (MHRD)). L'ordine deve essere consegnato per posta entro due-quattro settimane. Se ritieni che questo farmaco non funziona o se gli effetti collaterali di questo farmaco superiori ai suoi benefici potenziali, consultare il medico. Per aiutare a gestire eventuali effetti collaterali che si verificano, si dovrebbe chiedere il parere del proprio medico o farmacista. La formulazione generica è efficace quanto la formulazione di marca. Se si verificano pericolosi per la vita effetti collaterali o sintomi di una reazione allergica come dolore al petto, gonfiore della lingua, o difficoltà di respirazione, rivolgersi immediatamente al medico di emergenza. Il medico o il farmacista forniranno informazioni storage aggiuntivo, se necessario. Standard professionali e di sicurezza per la sicurezza dei clienti è la nostra priorità numero uno, è per questo che CanDrugStore ha mantenuto un incensurato sicurezza del paziente per garantire ai nostri clienti ricevono il più alto farmaci di qualità al prezzo più basso con il miglior servizio clienti. 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